Некоторые патогенные микроорганизмы могут начать инфекцию с небольшого количества микробных тел в исходном инокуляте. Например, энтерогеморрагические штаммы кишечной палочки требуют инфекционной дозы всего около десяти бактериальных клеток. Напротив, другим патогенам, таким как Vibrio cholerae, для успешного заражения хозяина требуется большое количество клеток (от 1000 до 100000000 клеток) в инокуляте.
Мы предлагаем новую гипотезу, которая может объяснить широкое разнообразие инфекционных доз среди патогенных микроорганизмов. В нашей гипотезе биохимические механизмы патогенеза, которые обычно облегчают инвазию, уклоняясь от иммунной защиты хозяина, объясняют большую часть изменений в дозе инфекции.
Если эти патогенные механизмы действуют локально, то мы прогнозируем, что инфекционная доза будет низкой, если патогенные молекулы имеют тенденцию диффундировать и действовать на расстоянии, то мы прогнозируем, что доза инфекции будет высокой. Локальное действие требует относительно небольшого количества молекул и, следовательно, относительно небольшого числа инфицирующих клеток. Дистанционное действие требует, чтобы заражающая популяция патогенов накапливала достаточное количество диффундирующих молекул, чтобы достичь достаточного эффекта, прежде чем хозяин сможет очиститься от инфекции («стратегия фронтальной атаки»); таким образом, большие инфицирующие дозы необходимы для получения достаточных концентраций диффундирующих патогенных молекул. Было проведено несколько стандартизированных исследований инфекционной дозы, отчасти потому, что никогда не было четкой концептуальной основы для изучения проблемы и формулирования тестируемых прогнозов. Поэтому для проверки нашей гипотезы мы используем достаточно стандартизированные базы данных Управления по контролю за продуктами и лекарствами США и Министерства здравоохранения Канады.
Разнообразные и четко определенные системы секреции бактерий обеспечивают хороший контраст между локальными и отдаленными механизмами патогенеза. Для локального действия требуется, чтобы бактерии либо непосредственно переносили белки в клетки-хозяева (через систему секреции типа III), либо действовали через бактериальные молекулы, связанные с поверхностью.
Тест: Насколько крепкое у вас здоровье?
Например, инфекция Shigella зависит от прямой инъекции нескольких бактериальных белков (инвазионных плазмидных антигенов) через систему секреции типа III, с помощью которой бактерии манипулируют поверхностью клетки-хозяина и бактерия попадает в вакуоль. Энтерогеморрагическая кишечная палочка инфицирует с помощью механизма «прикрепления и удаления», который опосредуется белком наружной мембраны (интимином) или прямой доставкой рецепторов и белков, индуцирующих изменения цитоскелета клетки-хозяина. Точно так же энтеропатогенная кишечная палочка зависит от прямой доставки рецепторов и дополнительных белков с помощью системы секреции типа III.
Генерируемый бактериями рецептор доставляется, позволяя связываться с другим бактериальным белком, который манипулирует клеткой-хозяином. Listeria monocytogenes проникает в клетки слизистой оболочки кишечника или макрофагов с помощью бактериальных мембраносвязанных белков (интерилин). Вынужденный фагоцитоз помещает бактерию в вакуоли клетки-хозяина. Другие бактерии демонстрируют сходное локальное действие патогенеза.
Мы классифицируем вид как обладающий отдаленным действием, если необходимый компонент инвазии и патогенеза включает секретируемый фактор, который диффундирует, прежде чем оказывать свое патогенное действие. Это может возникнуть, например, через иммуномодуляторы, доставляемые по общему секреторному пути, или секреторные системы типа I и типа II у грамотрицательных бактерий. Для V. cholerae действие секретируемого токсина холеры изначально необходимо, но вероятно, будет ограничивающим начльным этапом, хотя паразит также использует локально действующую систему секреции типа IV, которая доставляет продуцируемый бактериями рецептор токсина холеры непосредственно в клетку-хозяина.
Заражение Bacillus anthracis зависит от бактериального токсина сибирской язвы, из которого один важный компонент (защитный агент) выделяется бактериями. После того как защитный агент диффундирует и связывается с рецепторами иммунных клеток хозяина, два других компонента (летальный фактор и фактор отека) транспортируются непосредственно в клетки хозяина и помогают избежать повреждающего бактерии иммунитета хозяина.
Staphylococcus aureus обладает удивительным разнообразием как локально действующих (поверхностных), так и секретируемых, диффундирующих факторов, однако для успешного заражения требуется достаточное количество первоначально секретируемых иммуномодулирующих белков. Streptococcus pneumoniae основывается на цитоплазматическом белке, секретируемом клеточным аутолизином, вызывающим образование пор в клетках слизистой оболочки хозяина.
В этой статье мы подчеркнули различие между локальным и отдаленным действием патогенных механизмов в отношении инвазии и другими критериями, имеющими отношение к наблюдаемой вариации доза-ответ среди патогенов. Это различие между локальным и отдаленным действием может также объяснить некоторые различия между патогенами в общем количестве вреда (вирулентности), вызванного инфекцией. Например, все патогены могут вызывать тяжелые заболевания, но примечательно, что те патогены, которые секретируют отдаленно действующие иммуномодуляторы, включают большинство чрезвычайно вирулентных патогенов, таких как B. anthracis или S. aureus. Следовательно, эта структура должна также привести к лучшему пониманию эволюции самой вирулентности. Раньше не существовало широко применимой и прогнозирующей гипотезы об инфекционной дозе, поэтому было разработано несколько исследований, специально предназначенных для изучения проблемы. Мы представляем примеры, чтобы проиллюстрировать нашу гипотезу и показать, что предварительное исследование поддерживает прогнозы. Благодаря нашим четким прогнозам, новые исследования бактерий и вирусов могут напрямую проверить идею о том, что местное и отдаленное действие влияет на дозу и вирулентность инфекции.