Протокол ЭКО по дням

Выбор протокола ЭКО является непростым этапом для репродуктолога и требует максимального уровня профессионализма, так как считается первоочередной задачей вспомогательных репродуктивных технологий, наряду с полнотой диагностики бесплодия.

Этапы ЭКО

Методы терапии мужского и женского бесплодия, при которых отдельные или же все этапы оплодотворения и раннего развития эмбриона происходят вне организма, называют вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ).

ВРТ включают:

• оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом вне организма женщины в лабораторных условиях (ЭКО),
• перенос эмбрионов хорошего или отличного качества в полость матки или их замораживание,
• инъекцию сперматозоида в яйцеклетку и вспомогательные методики (ИКСИ, ИМСИ, ПИКСИ),
• суррогатное материнство,
• использование донорского материала.

Процедура экстракорпорального оплодотворения включает несколько последовательных этапов:

• проведение диагностических мероприятий с целью поиска причины бесплодия у мужчин и женщин,
• предварительное лечение и коррекция патологии с помощью медикаментозных и оперативных методик,
• индукция суперовуляции в длинном или коротком протоколе,
• мониторинг роста фолликулов и пункция,
• оплодотворение в пробирке и культивирование эмбрионов,
• перенос эмбрионов в маточную полость,
• медикаментозная поддержка после переноса до диагностики беременности и после нее.

Для получения фолликулов используют несколько способов, отражающихся в различных методиках ЭКО:

• естественный (без медикаментозной стимуляции овуляции),
• короткий (охватывающий один менструальный цикл),
• длинный (включающий два или несколько),
• криопротокол, проводящийся с целью получения и замораживания эмбрионов для использования в будущем.

Выбор протокола ЭКО осуществляется индивидуально и зависит от причины женского бесплодия.

Виды протоколов и их отличия

В рамках вспомогательных репродуктивных технологий специалисты назначают женщинам различные методики ЭКО в зависимости от диагноза бесплодия. У одной женщины могут применяться различные протоколы в разных попытках ЭКО. После неудачного ЭКО врач анализирует имеющиеся проблемы и может применить другую методику в следующий раз.

Длинный и короткий

Показаниями к короткому протоколу при ЭКО являются:

• недостаточный овариальный резерв (низкий уровень АМГ, истощение яичников, резекции в анамнезе),
• возраст старше 35 лет,
• мультифолликулярные яичники.

Показаниями к длинному протоколу ЭКО считают:

• возраст женщины младше 35 лет,
• эндометриоз,
• гиперэстрогения и гиперплазия эндометрия,
• СПКЯ,
• трубно-перитонеальное бесплодие,
• отсутствие труб.

Длинный подход подразумевает медикаментозную регуляцию женского менструального цикла с целью получения максимального количества зрелых, качественных яйцеклеток.

Длинный протокол отличается от короткого следующими параметрами:

• длится 2 месяца или более,
• полностью берет под контроль рост и созревание фолликулов,
• дает возможность получить максимальное количество фолликулов,
• получаемые фолликулы характеризуются одинаковой степенью зрелости,
• фолликулы в длинном протоколе ЭКО растут синхронно,
• риск получения незрелы яйцеклеток ниже, чем при использовании короткого протокола,
• позволяет избежать преждевременной овуляции,
• обеспечивает адекватный ответ эндометрия.

Основное отличие длинного протокола от короткого заключается в предшествующей блокаде яичников при длинной методике.

Длинный протокол подразумевает выключение функции гипофиза с последующей стимуляцией овуляции, в то время как короткий протокол ЭКО начинается со стимуляции или блокады с одновременной стимуляцией.

При использовании длинного протокола ЭКО наблюдается временное подавление секреции гонадотропинов препаратами, в результате отмечаются положительные стороны методики:

• получение большого числа фолликулов, что существенно повышает шансы благополучного исхода ЭКО. Немалое количество эмбрионов позволяет провести подсадку, а оставшиеся заморозить, имея шансы в ближайшем будущем провести повторную попытку ЭКО с меньшими материальными вложениями, а также минимизировать стресс для организма женщины ввиду отсутствия необходимости гормональной стимуляции,
• предотвращение внезапного пика ЛГ, что позволяет контролировать спонтанную овуляцию,
• возможность варьировать момент получения фолликулов для ЭКО,
• гибкость протоколов (длинный, супердлинный).

Отрицательной стороной использования длинного протокола ЭКО является высокая вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Гиперстимуляция является результатом роста большого количества фолликулов. Так как стенки фолликулов активно продуцируют эстрогены, избыточный их уровень в крови приводит к соответствующим реакциями: сгущению крови, появлению жидкости в полостях (грудной, брюшной).

Короткий протокол ЭКО отличается следующими характеристиками:

• небольшое количество созревших фолликулов,
• асинхронный рост фолликулов,
• низкая вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Правилом протокола ЭКО, соблюдение которого считается успехом, на этапе стимуляции овуляции является увеличение в диаметре фолликула на 2 мм ежедневно и эндометрия на 1 мм.

По истечении 4-5 дней от момента начала стимуляции проводят УЗИ для оценки реакции яичников и эндометрия. Далее, кратность УЗИ составляет каждые 2-3 дня, после достижения фолликулами размеров 15-16 мм ежедневно.

Для дозревания фолликула вводят препараты ХГЧ, которые способствуют отрыву яйцеклетки от внутренней стенки фолликула, в результате чего она свободно располагается в жидкости, подвергающейся забору при пункции.

Препараты ХГЧ, которые вводят на завершающей стадии индукции овуляции, имеют решающее значение для следующих параметров:

• факта получения яйцеклеток,
• своевременность получения клеток,
• способность яйцеклеток к оплодотворению, обусловленная качеством,
• исход всего ЭКО.

Критерии введения ХГЧ в длинном протоколе ЭКО:

• средний диаметр фолликулов из любых трёх более 20 мм,
• толщина эндометрия более 8 мм.

Критерии укола ХГЧ в коротком протоколе:

• достижение фолликулами размеров 18 мм в основной когорте,
• толщина эндометрия превышает 8 мм,
• трехкратное увеличение уровня прогестерона по сравнению с начальным уровнем.

После проведения пункции ход событий в коротком и длинном протоколе ЭКО практически не отличается. Некоторым женщинам для поддержки лютеиновой фазы вводят по 5000 ЕД ХГЧ несколько раз. В целом поддержка заключается в применении препаратов прогестерона, разжижении крови. Через 14 дней от момента подсадки назначают анализ крови на ХГЧ. Если результат положительный, прогестероновую поддержку продолжают до 16-20 недели с постепенной отменой.

Если на УЗИ перед подсадкой обнаружена несоответствующая структура эндометрия, женщине предлагают заморозить эмбрионы и вступить в криопротокол через несколько месяцев.

Криопротокол

Метод лечения бесплодия с помощью ЭКО, при котором в полость матки переносят предварительно размороженные эмбрионы, называют криопротоколом.

Способ может применяться в таких случаях:

• подсадка размороженных эмбрионов осуществляется после неудачи в предыдущем ЭКО,
• подсадка заранее замороженных эмбрионов с целью рождения второго и последующих детей.

Преимущества:

• отсутствие необходимости приема стимулирующих гормональных препаратов и блокаторов,
• естественное состояние эндометрия в натуральном цикле, что повышает шанс на успешную имплантацию,
• меньшая стоимость криопротокола за счет отсутствия необходимости покупки гормонов для блокады и стимуляции,
• возможность выбора времени проведения процедуры исходя из личных возможностей.

Варианты проведения:

• криопротокол в естественном цикле,
• криопротокол с заместительной гормональной терапией при наличии блокады или без нее,
• со стимуляцией яичников.

В естественном варианте подсадку размороженных эмбрионов проводят женщинам с регулярными месячными с четкими сроками овуляции. Для осуществления данной методики врач с помощью УЗИ оценивает состояние доминантного фолликула в естественном цикле женщины, структуру и темпы нарастания эндометрия. Исследования начинаются с 3-5 дня цикла и проводятся с периодичностью в 2-3 дня, учащаясь к моменту овуляции.

Иногда для провокации овуляции вводят инъекцию ХГЧ. После того, как врач увидит на картине УЗИ произошедшую овуляцию, проводят подсадку размороженных эмбрионов (примерно через 2-3 дня после инъекции или пика ЛГ в крови).

Недостатком криопротокола ЭКО в естественном цикле является высокая вероятность неправильного определения момента овуляции у женщины и выбора времени подсадки. Данный вид протокола ЭКО требует высокого уровня опыта и мастерства репродуктолога.

Протокол ЭКО с замороженными эмбрионами на заместительной гормональной терапии существует в двух разновидностях:

• использование блокады гипофиза и яичников с помощью агонистов рилизинг-гормонов гипофиза,
• без блокады.

Чаще всего блокаду применяют при наличии эндометриоза у женщины. Врач модулирует цикл, тем самым обеспечивая надежную почву для успешного исхода. Как и в длинном протоколе, в криопротоколе также начинают введение блокирующих препаратов на 20 день цикла. После отмены дожидаются месячных и на 2-3 день месячных женщина начинает использовать препараты эстрогенов для роста эндометрия. До 12-14 дня эстрогены обеспечивают нормальный рост внутреннего маточного слоя, обеспечивающего имплантацию. Затем применяются препараты прогестерона. На 3-4 день их приема проводят подсадку размороженных эмбрионов. Прогестероновую поддержку продолжают.

Криопротокол на ЗГТ без блокады отличается отсутствием введения в конце цикла агониста. Когда у женщины начинаются очередные месячные, назначаются эстрогены до середины цикла. Далее, следуют аналогичной схеме.

Криопротокол со стимуляцией означает включение в методику минимальных стимулирующих доз гормонов. Такой способ применяют при неудачах в предыдущих протоколах с замороженными эмбрионами. Основная цель: обеспечить нормальный рост эндометрия. После достижения эндометрием необходимой толщины возможно ведение ХГЧ для провокации овуляции и создания еще более естественных условий для подсадки размороженных эмбрионов.

В естественном цикле

Максимально приближен к естественным условиям протокол ЭКО, в котором не требуется гормональная поддержка первой фазы. При этом фолликул растет самостоятельно без гормональных вмешательств. В середине цикла при достижении им размеров 18-20 мм проводится пункция и ЭКО. Перед пункцией некоторые специалисты используют в протоколе укол Цетротида и ХГЧ.

Все этапы протокола сопровождаются ультразвуковым контролем. Прогестероновая поддержка назначается на усмотрение лечащего врача.

Протокол в естественном цикле назначают женщинам с трубным бесплодием, шеечным фактором, при иммунологическом, мужском бесплодии, когда функция яичников и эндометрия не нарушена.

В некоторых случаях применяют модифицированный естественный цикл с применением аналогов рилизинг-гормонов гипофиза и гонадотропинов в минимальных дозировках, ХГЧ по короткой схеме.

Показаниями к модифицированному естественному циклу являются:

• недостаточный ответ яичников в ответ на стимуляцию в предыдущих протоколах ЭКО,
• относительные противопоказания к проведению суперовуляции яичников,
• страх женщины перед стимуляцией суперовуляции.

Также модифицированный естественный протокол применяют при необходимости использования эстрогенов в естественном цикле с целью получения должной толщины эндометрия.

Схема по дням

Схемы проведения цикла ЭКО имеют отличия, определяющиеся диагнозом бесплодия. Репродуктолог подбирает протокол индивидуально.

Длинный протокол ЭКО состоит из ряда этапов.

1. Отключение гипофиза с помощью медикаментов для возможности манипулирования циклом и роста наибольшего количества фолликулов в следующем цикле. Проводится с 19-25 менструального цикла с помощью агонистов (аналогов) гонадотропин рилизинг гормонов гипофиза.
2. Стимуляция суперовуляции с помощью гонадотропинов со 2-5 дня менструального цикла.
3. Инъекция хорионического гонадотропина триггера овуляции с целью завершения созревания фолликулов за 32-36 до пункции яичников.
4. Проведение пункции на 12-22 день от начала индукции суперовуляции.
5. Оплодотворение методом ЭКО с применением ИКСИ, ПИКСИ, ИМСИ по показаниям.
6. Перенос эмбрионов в полость матки на 3-5 день после пункции.
7. Лекарственная поддержка второй фазы цикла на протяжении 14-21 дня после переноса. Начало приема препаратов соответствует дню пункции, но может происходить до 3 дня от ее проведения.
8. Выполнение диагностики беременности с помощью анализа на ХГЧ, и дальнейшая медикаментозная поддержка при положительном результате.

Средняя длительность длинного протокола ЭКО составляет 40-50 дней.

При некоторых патологиях, например, при эндометриозе, длинный протокол ЭКО может продолжаться несколько месяцев с целью блокады роста эндометриоидных очагов, выравнивания гормонального фона.

Короткий протокол может проводиться с агонистами или антагонистами рилизинг гормонов гипофиза.

Схема короткого протокола ЭКО с агонистами представлена следующим образом:

• на 2-3 день менструального цикла начинают применять агонисты с целью блокады собственной выработки гормонов, продолжают прием до пункции фолликулов,
• на 3-5 день цикла начинают курс стимуляции овуляции,
• с 14 по 20 день выполняют пункцию яичников,
• культивирование эмбрионов длится 3-5 дней, после чего наступает время переноса их в матку,
• на протяжении 14-21 дня происходит медикаментозная поддержка до диагностики беременности по анализам крови на ХГЧ.

Общая длительность короткого протокола с агонистами при ЭКО составляет 28-35 дней.

Схема короткого протокола с антагонистами рилизинг-гормонов гипофиза выглядит следующим образом:

• на 2-5 день менструального цикла начинается стимуляция овуляции, продолжающаяся примерно 12-14 дней,
• с 10 по 14 день выполняется пункция яичников,
• после трех или пятидневного культивирования эмбрионов осуществляется перенос,
• диагностика беременности выполняется на 14 день после переноса.

Протокол ЭКО с антагонистами называют ультракоротким и длится он 25-31 день.

Таким образом, короткий протокол ЭКО с агонистами отличается от ультракороткого одновременной блокадой гипофиза и стимуляцией яичников.

Используемые препараты

В протоколах ЭКО применяются препараты, направленные на достижение одной цели: вырастить фолликулы, имеющие созревшую, качественную яйцеклетку, подходящий эндометрий, обеспечивающий успешную имплантацию. Препараты для различных протоколов в общей сложности одинаковые, но назначаются в различной последовательности и комбинации в зависимости от диагноза бесплодия и исходных данных. Все назначения проводятся исключительно врачом, дозировки подбираются строго индивидуально после диагностики.

Блокировка гипофиза проводится аналогами рилизинг-гормонов.

К аналогам гонадотропин рилизинг гормонов гипофиза (АГнРГ) относят:

• Бусерелин (Супрефакт в виде инъекций, назального спрея, депо),
• Люпрорелин (Энантон Депо в виде инъекций депо),
• Гозерелин (Золадекс в форме импланта),
• Трипторелин (Декапептил в форме ежедневных и депо инъекций),
• Нафарелин (Синарелла в виде назального спрея).

Наиболее востребованным препаратом для длинного протокола ЭКО является Декапептил.

Стимуляция роста фолликулов в коротком или длинном протоколах ЭКО сопровождается использованием экзогенных гонадотропинов, являющихся в то же время антагонистами рилизинг гормонов гипофиза:

• мочевые менопаузальные гонадотропины (сочетание ФСГ и ЛГ): Хумегон, Пергонал, Меногон, Метродин, Менопур,
• рекомбинантные гонадотропины (ФСГ): Пурегон, Гонал-Ф.

Стимуляцию в протоколе ЭКО могут проводить с помощью комбинации менопаузальных гонадотропинов и рекомбинантных, но чаще всего используют менопаузальные.

Так как длинный протокол подразумевает блокаду работы половых желез женщины, что означает нехватку эстрогена, после отмены аналогов рилизинг-гормонов гипофиза назначаются препараты эстрогенов:

• Дивигель,
• Эстрожель,
• Эстрофем,
• Прогинова.

Для дозревания яйцеклеток перед пункцией, когда размеры фолликулов достигают 18-20 мм, вводят препараты ХГЧ: Прегнил, Овитрель. Эти средства модулируют условия естественного цикла, когда перед овуляцией происходит возрастание уровня ЛГ.

Для предотвращения преждевременной овуляции используют Цетротид.

Поддержка лютеиновой фазы периода после стимуляции и пункции в коротком и длинном протоколах ЭКО сопровождается назначением препаратов прогестерона, как натуральных, так и искусственных. Применяются:

• Утрожестан,
• Крайнон,
• Дюфастон,
• Норколут,
• Прогестерон в масле.

Репродуктологи могут назначать комбинацию препаратов прогестерона. Также для поддержки в длинном и коротком протоколе нередко применяются препараты ХГЧ.

Длинный и короткий протоколы ЭКО сопровождаются приемом не только гормональных препаратов. В зависимости от диагноза бесплодия могут применяться низкомолекулярные гепарины (Клексан, Фраксипарин), гормоны коры надпочечников (Дексаметазон, Метипред).

Преимущества и недостатки

Короткие протоколы ЭКО отличаются друг от друга использованием агонистов или антагонистов гормонов гипофиза. Короткий протокол с аналогами рилизинг-гормонов способствует выравниванию эндометрия по отношению к овариальному ответу, что означает соответствие структуры внутреннего маточного слоя к моменту переноса. Фолликулы растут синхронно, эндометрий приобретает трехслойную структуру к моменту имплантации.

Такой короткий протокол подходит женщинам с трубным бесплодием, шеечным фактором, отсутствием труб, при бесплодии неясного генеза. Иными словами, когда блокада не противопоказана, используют короткий протокол ЭКО с аналогами (агонистами) рилизинг гормонов гипофиза.

При использовании короткого протокола ЭКО с гонадотропинами без применения агонистов отличается более мягким вмешательством в гормональную систему женщины. Блокады не происходит, а это означает отсутствие плохого самочувствия, восстановление цикла. Гипофиз и яичники быстро восстанавливаются, кисты не образуются, вероятность гиперстимуляции минимальна. При этом отмечается асинхронность роста фолликулов, небольшое их количество, возможное несоответствие структуры эндометрия к моменту переноса. Такой протокол ЭКО чаще используется у женщин, чей возраст достиг 35-40 лет и более, когда блокада нежелательна. Ультракороткий протокол экономит денежные средства, так как количество закупаемых препаратов минимально.

Именно этот вид короткого протокола чаще заканчивается криоконсервацией эмбрионов, что безусловно повышает шансы на успех в последующем криопротоколе, когда подсадку проводят на оптимальный по структуре эндометрий, не подверженный гормональным искусственным воздействиям.

Длинный протокол ЭКО характеризуется наибольшей вероятностью успеха. Удается получить много эмбрионов, часть подсадить, а остальное заморозить. Существенным недостатком длинной методики считают развитие синдрома гиперстимуляции на фоне роста большого количества фолликулов.

Длинный и супердлинный протокол ЭКО позволяет женщинам с эндометриозом существенно повысить шансы на беременность.

Возможные осложнения

К наиболее распространенному осложнению ЭКО при использовании длинного протокола относят синдром гиперстимуляции.

Так как при длинном варианте исполнения ВРТ созревает, как правило, более 10 фолликулов, уровень эстрогенов поднимается до значительного количества. Это обуславливает характерное течение патологии:

• увеличение размеров яичников,
• рост размеров живота и появление боли,
• скопление жидкости в брюшной и грудной полостях,
• нарушение работы сердца и легких одышка, удушье, потеря сознания, тахикардия, слабость,
• сгущение крови, риск тромбоза и тромбоэмболии.

Эта патология становится причиной заморозки эмбрионов и проведения криопротокола в будущем.

В момент применения блокаторов продукции гормонов яичников женщины испытывают симптомы климакса: приливы жара, сменяющиеся ознобом, нервозность, снижение либидо, сухость слизистых оболочек. Такие клинические признаки наблюдают в длинной методике. После этой разновидности ВРТ яичникам тяжелее восстановить свою функцию ввиду блокады.

Внематочная беременность при ЭКО регистрируется в 5%. Связь формирования раковых опухолей яичников и ЭКО в настоящее время научно не доказана.

Учитывая, что причиной обращения к ВРТ является тяжелое, часто сочетанное, бесплодие, риск выкидыша, замершей беременности при ЭКО возрастает.

Результативность и статистика

Согласно мировым статистически данным, рождение живого доношенного ребенка с первой попытки ЭКО наступает в 40-45% случаев. Успех ЭКО полностью определяется качеством проведенной диагностики бесплодия и верностью выбранной тактики лечения. Объективно подобранный протокол ЭКО основа успеха всей процедуры.

Чем старше женщина, тем ниже ее шансы на успех ЭКО.

Описываются следующие данные статистики по результатам использования различных протоколов ЭКО:

• естественный цикл 11% успешных случаев,
• криопротокол 23-25%,
• с донорскими яйцеклетками 47%,
• длинный протокол ЭКО 36%,
• короткий 25%.

Приравнивать всех женщин к единым статистическим данным неверно, так как далеко не всегда побор тактики и диагностика причины бесплодия была проведена в полном объеме.

У женщин с бесплодием, возраст которых младше 35 лет, регистрируются более высокие результаты при использовании длинного варианта ВРТ.

У женщин старше 40 лет наблюдают такие результаты ЭКО:

• в длинном протоколе забеременеть с первого раза удается 16% пациенток,
• в коротком 57%
• в естественном 13%
• в криопротоколе 19%.

Шансы на успешную беременность в протоколе в естественном цикле определяются точностью и выверенностью времени подсадки, диагностикой бесплодия, оценкой параметров эндометрия и правильностью принятых врачом решений.

Процент выживаемости размороженных эмбрионов составляет в среднем 70%.

Если пара заморозила менее качественные эмбрионы, а подсадку в свежем протоколе осуществили с эмбрионами высокого качества, то шансы на успех снижаются. Если длинный или короткий протокол ЭКО сопровождались целью получить и заморозить эмбрионы, чтобы подсадить их в будущем, то шансы на успех возрастают максимально, особенно, если заморозке подвергли зародыши высокого класса.

Наиболее высокие шансы на успех в ЭКО наблюдаются в молодом возрасте при трубном бесплодии, а также при использовании донорского материала.